Nanomaterialien als neuartige kardiovaskuläre Theranostik

Herz-Kreislauf-Erkrankungen (HKEs) sind eine Gruppe von Erkrankungen, die mit dem Herzen und den Blutgefäßen in Verbindung stehen und gelten als die häufigste Todesursache weltweit. Koronare Herzkrankheit, Atherosklerose, Myokardinfarkt repräsentieren die HKEs. Da HKEs mit einer Reihe von pathophysiologischen Bedingungen mit einer alarmierenden Mortalitäts- und Morbiditätsrate verbunden sind, sind eine frühzeitige Diagnose und geeignete therapeutische Ansätze entscheidend, um das Leben von Patienten zu retten. Konventionell werden diagnostische Werkzeuge eingesetzt, um Krankheitszustände zu erkennen, während therapeutische Wirkstoffe verabreicht werden, um Krankheiten zu lindern.

Das Aufkommen von nanotechnologischen Plattformen hat jedoch das derzeitige Verständnis der Pathophysiologie und der therapeutischen Maßnahmen revolutioniert. Das Konzept der kombinatorischen Therapie, bei dem sowohl Diagnose als auch Therapeutika über eine einzige Plattform eingesetzt werden, wird als Theranostik bezeichnet. Wie präklinische und klinische Studien zeigen, finden nanobasierte Theranostika breite Anwendung in der Krebserkennung und -behandlung. Die Nanotheranostik hat erhebliche Aufmerksamkeit für die effiziente Behandlung von HKEs gewonnen. Die unterschiedlichen physikalisch- chemischen Eigenschaften von Nanopartikeln wurden für die Frühdiagnose und Therapie von Atherosklerose, Myokardinfarkt und Aneurysmen ausgenutzt. In diesem Beitrag werden Informationen über die Entwicklung der nano-basierten Theranostik zur Erkennung und Behandlung von HKEs wie Atherosklerose, Myokardinfarkt und Angiogenese gegeben […].

1 Einleitung

Seit der Entdeckung der Antibiotika hat eine bedeutende Entwicklung in der Biomedizin und im Gesundheitswesen das aktuelle Verständnis von Krankheitsdiagnose und -therapie revolutioniert. In den letzten Jahrzehnten hat der Fortschritt des globalen Gesundheitsnetzwerks auch eine Plattform zum Schutz und zur Erhaltung des Gesundheitsprofils der Menschen geschaffen [2]. Allerdings hat die Welt auch ein ähnliches, aber exponentielles Auftreten einer Reihe von Infektionskrankheiten und nicht übertragbaren Krankheiten (eng. non communicable diseases – NCD) erlebt. Wie die Infektionskrankheiten haben auch die NCDs in den letzten Jahrzehnten aufgrund der hohen Mortalitäts- und Morbiditätsrate erhebliche Aufmerksamkeit erlangt.

Die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (HKEs), Atemwegserkrankungen, Diabetes und Krebs sind die prominentesten Krankheiten und Störungen, die für die meisten gesundheitlichen Folgen und Sterberaten im 21. Jahrhundert verantwortlich sind. Das Auftreten von NCDs wird zu einem Problem der öffentlichen Gesundheit, da es globale Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit, die Wirtschaft und die Gesellschaft hat. Nach Schätzungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) könnten NCDs bis zum Jahr 2025 für 70 % der weltweiten Todesfälle verantwortlich sein, mit erheblichen Auswirkungen auf die Entwicklungsländer. Darunter werden bis 2025 ca. 84 % der weltweiten Todesfälle auf das erhöhte Auftreten von HKEs (48 %), Krebs (21%), chronischen Atemwegserkrankungen (12 %) und Diabetes (3 %) zurückzuführen sein [3]. Die Welt erlebt derzeit das hohe Risiko von Komorbiditäten bei chronischen Erkrankungen, insbesondere bei Patienten mit HKEs, die mit der Covid-19-Pandemie koinzidieren, was ein alarmierendes Risiko für das Gesundheitswesen darstellt.

Schematischer Überblick über das Konzept der Nanotheranostik, welches die Verwendung von technisch hergestellten Nanomaterialien sowohl für diagnostische als auch therapeutische Module durch eine einzige Plattform vorsieht (übersetzt von [1])

HKEs umfassen eine Sammlung verschiedener Gesundheitszustände, einschließlich Atherosklerose, Kardiomyopathie, Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt, koronare Herzkrankheit, Aneurysma und Hypertonie. Da HKEs die Ansammlung mehrerer krankhafter Zustände und Störungen darstellen, wird das Auftreten von HKEs zu einem ernsten globalen Trend. Das Auftreten von HKEs stellt ernsthafte gesundheitliche Komplikationen dar, die schwerwiegende Auswirkungen auf die Wirtschaft eines jeden Landes haben. Den verfügbaren Daten zufolge starben 2015 weltweit etwa 17,7 Millionen Menschen an den Komplikationen, die mit HKEs verbunden sind. In diesem Zusammenhang wird geschätzt, dass bis zum Jahr 2030 die Sterblichkeit aufgrund von HKEs auf 22 Millionen ansteigen könnte. In diesem Zusammenhang könnte der Fortschritt in den technologischen Perspektiven eine Reihe von therapeutischen Alternativen bieten, um die Belästigungen durch chronische Krankheiten und Störungen im Zusammenhang mit HKEs zu minimieren. Das gleichzeitige Auftreten von HKEs und chronischen Infektionskrankheiten stellt jedoch eine große Herausforderung für die derzeitigen therapeutischen Strategien dar. Immuntherapie, Chemotherapie und andere konventionelle Ansätze gelten als die vordersten Krieger im Kampf gegen HKEs. Das Konzept der wirtsgesteuerten Therapien hat in den letzten Jahren ebenfalls große Aufmerksamkeit erlangt, da sie in der Lage sind, NCDs, insbesondere HKEs, zu bekämpfen [4]. Obwohl viel daran gearbeitet wird, die konventionellen Therapien zu entwickeln und/oder zu kuratieren, um die Gesundheitsversorgung im Notfall zu verbessern, greifen diese Strategien aufgrund der einen oder anderen Einschränkung zu kurz [5]. In dieser Hinsicht ist es zwingend notwendig, nach einer effektiven, alternativen und spezifischen Methode zur rechtzeitigen Diagnose von HKEs zu suchen, gefolgt von effektiven Behandlungsverfahren. Genombasierten Ansätze haben sich ebenfalls als wegweisend für die Diagnose und Therapie von Krankheiten erwiesen [6].

1.1 Theranostik: Ein Überblick

Bei der Behandlung von chronischen Krankheiten und Störungen kommt es in erster Linie darauf an, den Krankheitsverlauf frühzeitig zu diagnostizieren und auf Basis der diagnostischen Informationen die richtigen therapeutischen Maßnahmen einzuleiten. In diesem Zusammenhang wurde vor etwa zwei Jahrzehnten eine kombinatorische Modalität ins Rampenlicht gerückt, die sowohl Diagnose als auch Therapie beinhaltet. Das integrierte Konzept der „Theranostik“ wurde aus Therapie und Diagnostik abgeleitet. Der Begriff „Theranostik“ wurde 2002 von John Funkhouser geprägt und bezieht sich auf eine Kombination von diagnostischen Werkzeugen und geeigneten therapeutischen Maßnahmen unter einer einzigen Plattform [7, 8]. Die theranostischen Werkzeuge haben eine maßgeschneiderte Plattform für die zielgerichtete Therapie von chronischen Krankheitszuständen bereitgestellt, indem sie die diagnostischen und therapeutischen Modalitäten in einer einzigen Plattform nutzen. Der integrierte theranostische Ansatz bot eine neue Dimension, um die Grenzen der Differentialdiagnose und der Behandlungsverfahren zu überwinden [8, 9]. Die Entwicklung der theranostischen Strategien konzentrierte sich auf die zielspezifische Diagnostik und Therapie und unterscheidet ganz dezidiert die gesunden oder nicht-betroffenen Bereiche von denjenigen mit pathogenen Auswirkungen [10]. Die bemerkenswerten Vorteile des theranostischen Ansatzes sind geringe Toxizität, Selektivität, Targetspezifizität und Abstimmbarkeit [11]. Mehrere interne Marker wie Variationen des pH-Wertes, die Einhaltung von Redoxreaktionen, das zelluläre Enzymniveau und die Reaktion von genetischem Material sind einflussreich in den theranostischen Funktionsmodalitäten [12].

Mit der Entwicklung der Theranostikthematik ist eine selektive Plattform für die Umwandlung von konventionellen therapeutischen Medikamenten zu personalisierter und spezifischer Behandlung entstanden, die eine ganzheitlichere Strategie zur Bekämpfung der gesundheitlichen Folgen von chronischen Erkrankungen darstellt [13]. Das Konzept der Theranostik rückt deutlich als personalisierte Medizin der nächsten Generation in den Vordergrund. Es ermöglicht eine Reihe von aufeinanderfolgenden Schritten wie die Früherkennung und Diagnose von Krankheiten, die Krankheitsprognose, die Therapieauswahl und die Überwachung der therapeutischen Wirksamkeit mit hoher Präzisionsselektivität [14]. Da mit Radionukliden bei der Chemotherapie und Nuklearmedizin Einschränkungen wie strahlenbedingte Gesundheitsgefahren und die Gefahr von allergischen Reaktionen verbunden sind, könnte die Theranostik die Entwicklung von Nuklearmedikamenten der nächsten Generation bedeuten [15]. Die Spezifität, mit der die theranostischen Modalitäten die Diagnostik und Therapeutik durch eine gemeinsame Plattform integrieren, könnte als ein Hauptarsenal gegen chronische Krankheiten und andere Erkrankungen die wissenschaftliche Gemeinschaft in die Zukunft führen [16]. Die theranostischen Verfahren bieten eine nicht-invasive Plattform zur Diagnose von Erkrankungen sowie zur gezielten Therapie. Im Kampf gegen Infektionskrankheiten, entzündliche Erkrankungen und in der Krebstherapie hat dieses Konzept erhebliche Anerkennung gefunden.

1.2 Nanotheranostik: Ein aufkommender Trend

Nanotechnologie in der Biomedizin und im Gesundheitswesen hat zu einem Paradigmenwechsel im Verständnis der Prognose von Krankheiten sowie zu effizienten Behandlungsstrategien für chronische Erkrankungen geführt. Die nano-basierten Technologien boten eine vielseitige Plattform für die schnelle und frühzeitige Diagnose von chronischen Erkrankungen. Darüber hinaus boten sie therapeutische Anwendungen, einschließlich des gezielten lokalen Einbringens von therapeutischen Wirkstoffanteilen und der Lokalisierung der therapeutischen Reaktion des zellulären Systems unter Verwendung verschiedener therapeutischer Ansätze wie Gentherapie, Chemotherapie, photodynamische Therapie und photothermische Therapie mit unterschiedlicher Spezifität in Bezug auf die therapeutische Wirksamkeit [17–19] (Abb. 1). Der aufkommende Trend der Nanotechnologie in der Biomedizin und im Gesundheitswesen hat die wissenschaftliche Entwicklung der Krankheitsdiagnose und -therapie mit erheblichem Zukunftspotenzial revolutioniert. Nanotechnologische Plattformen könnten aufgrund ihrer physika- lisch-chemischen Eigenschaften wie dem hohen Oberflächen-Volumen-Verhältnis, der Abstimmbarkeit, der einfachen chemischen Charakterisierung und der Modifizierung der Oberflächeneigenschaften als theranostische Module für eine effektive Diagnose und Behandlung in Frage kommen [20]. Das Konzept der „Nanotheranostik“ ist eine erweiterte Version der theranostischen Methoden, mit Nanomaterialien unterschiedlichster Natur und physikochemischer Eigenschaften für die Diagnose von Krankheiten und optimierte Therapien [21]. Die Nanotheranostik stellt die fortschrittlichste technologische Ver- fahrensweise mit vielfältigen funktionalen Eigenschaften wie multimodale Bildgebung, Wirkstoff-Targeting und verbesserte synergistische Therapeutika dar [22].

Die technisch hergestellten Nanomaterialien unterschiedlicher Klassen wie magnetische Nanopartikel, kohlenstoffbasierte Nanomaterialien, silikabasierte Nanomaterialien, metallbasierte Nanopartikel und polymere Nanopartikel zeigten in der Diagnostik und in der therapeutischen Perspektive gleichermaßen Anwendungen auf bimodaler Ebene. Insbesondere die lichtemittierenden und lichtreaktiven Nanomaterialien, wie metallbasierte Nanopartikel mit hoher Plasmonenresonanz (HPR), Halbleiter-Quantenpunkte (QDs), organische und polymere Nanomaterialien, erlangten erhebliche Aufmerksamkeit als kostengünstige und effiziente theranostische Mittel [23]. Die einzigartige strukturelle Dimension, die einzigartigen physikochemischen Eigenschaften, die einfache Funktionalisierung, die verbesserte Biokompatibilität und vor allem das breite Spektrum an Ein-Photonen-Eigenschaften von kohlenstoffbasierten Nanomaterialien werden als wegweisende Merkmale für biomedizinische Anwendungen angesehen. Kohlenstoffbasierte Nanomaterialien wie Kohlenstoff-Nanoröhren (CNTs), Quantenpunkte (eng: Quantumdots - QDs), Graphenoxid (GO) werden für Anwendungen sowohl im Bereich der Diagnostik als auch in der Therapeutik genutzt [24]. Neben kohlenstoffbasierten Nanomaterialien haben polymere Nanopartikel und ihre Kombination mit verschiedenen Nanomaterialien der durch Nanomaterialien vermittelten Theranostik eine neue Dimension für zahlreiche funktionelle Eigenschaften verliehen. Die Nutzung von kombinatorischen Nanomaterialien hat sich als entscheidend für die Diagnose und Behandlung von Krankheiten erwiesen [25]. Die mit den kombinierten polymeren Nanopartikeln assoziierte Chemie ermöglicht grundsätzlich eine multifunktionale Bildgebung von tief liegendem Gewebe mit räumlicher Auflösung, wenn sie als Kontrastmittel in der Nahin- frarot-Bildgebung (NIR-Bildgebung), der Zwei-Photonen-Bildgebung und der photoakustischen Bildgebung eingesetzt werden. So konnte gezeigt werden, dass diese konjugierten polymeren Nanomaterialien in der Früherkennung von Erkrankungen eingesetzt werden können. Außerdem wurde beobachtet, dass diese konjugierten Nanomaterialien auch therapeutische Methoden wie die photothermische Therapie (PTT) und die photodynamische Therapie (PDT) verbessern, die als maßgeblich für die nicht-invasive Krebstherapie angesehen werden, da sie bereits klinisch erprobt sind und daher auch für die Behandlung von HKEs von Bedeutung sein könnten [26, 27]. Die hochgradig spezifischen und einzigartigen physikochemischen Eigenschaften von Nanomaterialien werden als hervorragende Kontrastmittel genutzt, die sich als hilfreich bei der Früherkennung und Diagnose von Krankheiten erweisen. Daher werden Nanomaterialien als effektive Bioimaging-Modalitäten eingestuft. Nanomaterialien werden als effektive Kontrastmittel für verschiedene konventionelle Diagnosemethoden wie optische Bildgebung, Ultraschall, Magnetresonanztomographie (MRT), Positronenemissionstomographie (PET), photoakustische Tomographie und Computertomographie (CT) eingesetzt. So hat die Rolle von Nanomaterialien als Bioimaging-Werkzeuge die wissenschaftliche Gemeinschaft in Richtung Bioimaging-geführter Therapeutika gegen NCDs geführt [11].

Die unkomplizierte Synthese, die einzigartigen physikochemischen Eigenschaften und die bimodalen Anwendungen, die mit den Nanomaterialien verbunden sind, boten eine einzigartige Plattform für die Erkennung und Neudefinition der therapeutischen Maßnahmen für verschiedene chronische Gesundheitszustände, einschließlich der neurodegenerativen Krankheiten Alzheimer und Parkinson [16]. Die nanotheranostischen Werkzeuge wurden für die Krebstherapie in Betracht gezogen, da die Modalitäten es ermöglichten, das Fortschreiten von Krebs durch Bioimaging-Techniken zu erkennen und zu diagnostizieren und ein neuartiges Drug-Delivery-System für die systemische und kontrollierte Abgabe von therapeutischen Wirkstoffen an den Zielorten unter Umgehung mehrerer zellulärer Barrieren bereitzustellen [28]. Das Aufkommen der nanotheranostischen Verfahren hat dem Konzept der personalisierten Nanomedizin für eine effiziente Behandlung von Krebs, entzündlichen Erkrankungen, HKEs, neurodegenerativen Erkrankungen, Diabetes und anderen chronischen Erkrankungen eine neue Dimension verliehen [29, 30]. Da es sich bei den nanotheranostischen Werkzeugen um unterschiedliche ausschließ- liche Nanomaterialien handelt, variieren auch die funktionellen Eigenschaften je nach Anforderung stark. Zum Beispiel könnte die theranostische Nanomedizin verschiedene anorganische Nanopartikel als effektive Kontrastmittel für die multimodale Bildgebung nutzen. In ähnlicher Weise können die nanotheranostischen Plattformen auch eine Reihe von therapeutischen Wirkstoffanteilen und Kontrastmitteln beinhalten, so dass von einer einzigen dieser Plattformen sowohl die Bioimaging- als auch die therapeutischen Aspekte genutzt werden können. In diesem Zusammenhang wurden kürzlich strukturell designte, multifunktionale, ko-beladene magnetische Nanokapseln (MNCPs) entwickelt, die nicht nur für verbesserte Bioimaging-Modalitäten verwendet werden könnten, sondern auch für die gezielte photodynamische Therapie [31]. In einer kürzlich veröffentlichten Forschungsarbeit wurde gezeigt, dass die mit Natriumcholathydrat modifizierten Liposomen auf Phosphatidylcholin/Cholesterin-Basis als bimodale Plattform sowohl für die Diagnostik als auch für die Therapeutik in Frage kommen [32]. Die Abstimmbarkeit der Nanostrukturen ermöglicht die Beladung mit verschiedenen therapeutischen Wirkstoffanteilen, zielspezifischen Ligandenmolekülen und spezifischen Antikörpern für zielgerichtete funktionale Eigenschaften [33].

Der Artikel ist ein übersetzter Auszug (Kapitel 1) aus dem Originalartikel von Pala, R., Pattnaik, S., Busi, S. and Nauli, S. M. [1], publiziert unter der open access-Lizenz CC-BY 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

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